УДК:616.127-005.08:616.124.2-073

Киркутис А.А. Клайпедский университет, г. Клайпеда, Литвa

Резюме

В обзоре дается современное определение рефрактерной стенокардии и обсуждаются возможности терапевтического лечения, которые отличаются от привычных медицинских подходов. Рассматриваются новейшие подходы к лечению таких больных. Особое внимание уделяется немедикаментозным способам лечения таких больных. В работе показано, что усиленная внешняя контрпульсация не только ослабляет симптомы заболевания, но и улучшает на длительный срок функцию левого желудочка. В ходе рандомизированных испытаний показано, что нейростимуляция успешно смягчает проявления признаков стенокардии. Описан новый инвазивный метод лечения - лазерная реваскуляризация через миокард. Все еще исследуются возможности таких методов, как реваскуляризация миокарда при помощи экстракорпоральной ударной волны, генная терапия и перкутанная артериализация коронарных сосудов in situ.

Ключевые слова: рефрактерная стенокардия, медикаментозные и немедикаментозные методы лечения.

Рефрактерная стенокардия (refractory angina pectoris, RAP) определена как возникновение частых приступов стенокардии, неконтролируемых оптимальным медикаментозным лечением, значительно ограничивающих ежедневный быт пациентов, имеющих доказанный коронаросклероз, когда перкутанное коронарное вмешательство или шунтирование невозможны или малоэффективны [1, 5]. Иными словами, стенокардия, не поддающаяся лечению путем назначения интенсивной лекарственной терапии и стандартных методов реваскуляризации коронарных сосудов. Она остается существенной проблемой здравоохранения в Европе и во всем мире. Вопреки многим терапевтическим достижениям, лица, страдающие RAP, все еще должного лечения не получают.

Согласно проведенным подсчетам, 6,4 млн больных в США страдают от сопряженной с симптомами ИБС, а ежегодно появляется около 400 тыс. новых случаев этого заболевания [1, 20,]. Распространенность RAP, вероятно, увеличится в будущем, из-за прогрессивно более длинной продолжительности жизни пациентов с атеросклеротическими заболеваниями коронарной артерии. Вопреки применению оптимальных терапевтических и инвазивных методов, таких как ангиопластика и аорто-коронарное шунтирование, в США от RAP страдают, по подсчетам, от 300 до 900 тыс. больных, а ежегодно диагностируют от 25 тыс. до 75 тыс. новых случаев этого заболевания [40]. Обычные повседневные трудности – подъем вверх по лестнице, прогулка по своему району, стирание пыли с мебели – становятся невозможными для больных из-за болей в груди. Многие больные предоставлены сами себе: перенося боль, они постоянно ограничивают свою деятельность и все меньше чего-то ожидают от жизни. До того как поставить диагноз RAP, необходимо неоднократно попытаться улучшить лечение и изменить образ жизни больного (рекомендовать занятия физкультурой и прекратить курение). Надо, кроме того, исключить все вторичные причины стенокардии, такие как анемия и нелеченная гипертензия [20].

Современные немедикаментозные методы лечения RAP включают нейростимуляцию (транскутанную электрическую нейростимуляцию и стимуляцию спинного мозга), усиленную внешнюю контрпульсацию (enhanced external couterpulsation, EECP), лазерную реваскуляризацию, генную терапию и более новые методы вмешательства, как, например, перкутанная коронарная венозная артериализация in situ и перкутанное шунтирование коронарной артерии in situ [3, 8, 30, 32, 38].

Вопреки значительным успехам, которых добились в области восстановления сосудов (revascularization techniques) и терапии, все еще остается значительная доля больных, у которых не исчезают симптомы стенокардии, не поддающейся медикаментозному лечению. В этом обзоре автор стремился определить круг больных с рефрактерной стенокардией и представить доступные терапевтические возможности лечения этого заболевания на современном этапе.

Как оптимизировать лечение лекарственными препаратами

Оптимальное лечение лекарственными препаратами хорошо описано у больных, участвовавших в научном проекте COURAGE; оно отражает более интенсивное (агрессивное) чем привычное лечение, медикаментозное лечение рефрактерной стенокардии [5]. При оптимальном лекарственном лечении больные должны получать препараты, препятствующие увеличению уровня тромбоцитов (anti-platelet therapy) – аспирин в дозе 75-162 мг ежедневно и/или 75 мг клопидогреля (прасугреля 10 мг) ежедневно, если больной не переносит лечения аспирином. В последних Рекомендациях ACCF/AHA 2011 года большая роль в лечении рефрактерной стенокардии отводится эффективной антикоагуляции. В этом русле интересен варфарин, доза которого зависит от значения МНО (международного нормализационного отношения). Если варфарин назначается в качестве антикоагулянтной монотерапии, то МНО должно быть несколько выше чем, если назначается сочетание варфарина с ацетилсалициловой кислотой (таблица 1). Схема лечения должна включать бета-блокатор длительного действия, блокатор кальциевого канала и изосорбидмононитрат сам по себе или в сочетании. При переносимости можно добавить ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Следует стремиться к значительному снижению уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (low-density lipoprotein, LDL) до 60-85 мг/дл, используя один только статин или в сочетании его в эзетимибом. Когда цель достигнута, и уровень LDL снижен, надо попытаться довести уровень липопротеинов высокой плотности (high-density lipoprotein, HDL) до значений свыше 40 мг/дл и снизить уровни триглицеридов до значения ниже 150 мг/дл, применив физические нагрузки, ниацин (витамин В3) или фибраты, сами по себе или в сочетании (таблица 1).

Таблица 1

Оптимальная медикаментозная терапия рефрактерной стенокардии (СOURAGE-trial 2007, ACCF/AHA 2011)

Препарат

Ацетилсалициловая кислота 75-162 мг

Клопидогрель 75 мг или Прасугрель 10 мг

Варфарин - монотерапия (МНО 2,5-3,5) или в сочетании с АСК (МНО 2,0-3,0)

Бета-блокатор длительного действия

Антагонисты кальция (дигидропиридины)

Нитраты

Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов к ангиотензину ІІ

Агрессивная липидснижающая терапия статинами или в комбинации с физическими упражнениями, ниацином или фибратами

Новые лекарственные препараты

Ранолазин (ranolazine) представляет собой пиперазиновое производное, действующее против стенокардии и ишемии; считают, что он осуществляет свое действие путем изменения внутриклеточных концентраций натрия, что в свою очередь через натрий-зависимые кальциевые каналы мешает избыточному накоплению кальция, которое вызывает ишемию сердца [9].

В клинических исследованиях препарат снижает количество приступов стенокардии и улучшает переносимость физических нагрузок у лиц с ИБС при максимальных дозах амлодипина, атенолола или дилтиазема. В отличие от обычных препаратов, направленных против стенокардии, таких как нитраты и бета-блокаторы, ранолазин существенно не изменяет ни скорости сердцебиения, ни кровяного давления, а потому он представляет особый интерес для лиц, страдающих стенокардией, не поддающейся лечению максимально переносимыми дозами этих лекарств. Раньше существовало опасение, что ранолазин увеличивает (примерно на 2-6 мс) QT-интервал, создавая теоретически риск аритмии (таблица 2). Но результаты испытаний по проекту MERLIN TIMI-36 эти опасения сглаживают [26]. Для 6 560 больных после острой ишемии, перенесших инфаркт миокарда без подъема ST, ранолазин не принес заметного улучшения в том смысле, что не отдалил времени смерти этих больных из-за сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или рецидивы ишемии в течение последующего года, но неожиданно принес большую пользу лицам с суправентрикулятной и желудочковой тахикардией, как показал мониторинг ЭКГ по Холтеру. В частности, у больных, леченных ранолазином, реже были приступы желудочковой тахикардии (с количеством аберрантных комплексов более 8), суправентрикулярной тахикардии и асистолии более 3 сек на фоне аритмии или без нее. Однако требуются исследования, направленные именно на то, чтобы оценить возможную положительную роль ранолазина как средства против аритмии.

Таблица 2

Новые медикаментозные препараты, используемые при лечении рефрактерной стенокардии

Препарат

Механизм действия

Место действия

Побочные эффекты

Ранолазин

Частичное ингибирование оксидации жирных кислот

Изменение внутриклеточных концентраций Na, через натрий-зависимые Са- каналы уменьшает накопление Са в кардиомиоцитах

Диспепсия, головокружение, сердцебиение, периферическое отеки, удлинение QT

Ивабрадин

Снижение потребности в кислороде за счет снижения ЧСС в покое и при нагрузке

Специфичекое ингибирование If-каналов в САУ

Нарушения зрения, головная боль, брадикардия

Никорандил

Артериальная и венозная вазодилятация

Активация калий-зависимых каналов

Головная боль, головокружение, фотопсии

Аллопуринол

Ингибирокание ксантиноксидазы

Фермент ксантиноксидаза

Тошнота, понос, сыпь. Гиперчувствительность.

Управление США по пищевым продуктам и медикаментам (U.S. Food and Drug Administration, FDA) одобрило в 2002 г. применение ранолазина. Он показан для лечения хронической стенокардии в сочетании с амлодипином, бета-блокаторами или нитратами для больных, которые надлежащим образом не поддаются лечению другими лекарствами [28].

Ивабрадин (ivabradine) – представитель нового типа препаратов, избирательно снижающих скорость сердцебиения (heart rate, HR) и специфически действующих на синоатриальный узел (САУ). Ивабрадин избирательно и специфическим образом затормаживает I(f), первичный ток САУ-пейсмейкера, таким образом, у здоровых добровольцев снижается ЧСС в период покоя и во время физических упражнений. Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении стенокардии и вызывающей ее ишемии изучали Борер с коллегами [6]. В двойном слепом исследовании под контролем плацебо, проведенном на 360 больных с тяжелой хронической стенокардией, инбрадин давали в количестве 10 мг дважды в день и наблюдали удлинение на 12% времени до начала депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм во время нагрузочного теста и увеличение на 9,5% переносимости физических упражнений. Кроме того, в 77% случаев при использовании ивабрадина снижалась частота приступов стенокардии (p<0,001) [16]. Наиболее распространенным побочным действием, наблюдаемым в этих исследованиях, оказалось расстройство зрения, обнаруженное у 14,8 % больных (таблица 2). Авторы сообщают также о снижении ЧСС у большинства больных с повышенным ритмом до начала лечения [22]. Выдающееся свойство ивабрадина состоит в том, что он может значительно смягчить брадикардию, вызываемую при большой ЧСС у определенных больных, не переносящих действия бета-блокаторов.

Результаты исследований по проекту BEAUTIFUL [16] были представлены на заседании Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology 2008), где сочли, что ивабрадин может дополнять оптимальное медикаментозное лечение рефрактерной стенокардии. Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование препарата с параллельными группами под контролем плацебо охватило 10 917 больных с ИБС, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 40%. Больные получали по 5 мг ивабрадина, когда стремились, в соответствии с рекомендациями, довести принимаемую дозу до 7,5 мг дважды в день. Большинство пациентов (87%) принимали бета-блокаторы. Хотя в целом для всей группы больных поставленной цели не достигли, результаты оказались позитивными для прежде отобранной подгруппы больных с частотой ЧСС более 70 ударов/мин. Эти результаты очень интересны, так как частоту сердцебиения рассматривают как независимый, поддающийся контролю фактор риска для больных с ИБС.

Никорандил (nicorandil) – это эфир никотинамида, обладающий как сосудорасширяющей способностью подобно нитрату, так и способностью активировать аденозинтрифосфатные калиевые каналы [24], поэтому препарат может защищать сердце при предварительном приеме (эффект прекондиционирования). Несколько небольших рандомизированных исследований показали, что при приеме никорандила 10 мг или 20 мг дважды в день, удлиняется время до начала депрессии ST-сегмента, и увеличивается продолжительность физических нагрузок у больных со стабильной стенокардией высокого функционального класса при испытании в стрессовых условиях [12, 32].

Никорандил улучшает перфузию миокарда в состоянии отдыха и при физических упражнениях (таблица 2). Предварительный прием и возможные защитные воздействия никорандила при стенокардии исследовали при клинических испытаниях (IONA, Impact of Nicorandil in Angina) [14]. Оказалось, что относительный риск осложнений (кардиоваскулярная смерть, нефатальные инфаркты и госпитализация вследствие прогрессирования стенокардии) снижается на 17% (р=0,014) в группе больных, принимавших препарат. Среди наблюдаемых побочных реакций чаще сообщают о головной боли и расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта [14]. Позже эффективность и безопасность никорандила по сравнению с нитратами длительного действия оценивали в Китае у 232 больных со стабильной стенокардией. Сто пятнадцать больных получала в течение двух недель никорандил (по 5 мг трижды в сутки), а другие 117 больных – изосорбидмононитрат (по 20 мг дважды в сутки). Никорандил достоверно снижал число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина. Оба препарата улучшали общее время физической нагрузки и удлиняли время до наступления боли в груди при исследовании на велоэргометре. И хотя достоверного различия между двумя группами не было, однако отмечена тенденция лучшего воздействия никорандила при тяжелых формах стенокардии, а данные о безопасности препаратов показывают, что они в этом отношении одинаковы. Авторы пришли к выводу, что никорандил действует при стенокардии равноценно с изосорбидом-мононитратом или даже лучше [41].

Аллопуринол (allоpurinol) – это ингибитор фермента ксантиноксидазы (xanthine oxidase), много лет использовавшийся при лечении подагры. Он задерживает катализируемое ксантиноксидазой образование мочевой кислоты из гипоксантина и ксантина [2]. Предполагаются многие механизмы, объясняющие антиишемические свойства аллопуринола. Аллопуринол ингибирует образование под действием ксантиноксидазы высокоактивных видов кислорода, которые, предположительно, участвуют в ишемическом повреждении через интенсивный распад АТФ при гипоксии [11]. Другие предполагаемые механизмы антиишемического воздействия достаточно разнообразны – задержка перекисного окисления липидов (lipid peroxidation), торможение экспрессии факторов теплового шока [28], снижение чувствительности к действию кальция [31] и положительное влияние на антиоксидантное состояние клетки [20]. Недавно проведенное Ноуманом с сотрудниками [29] рандомизированное перекрестное исследование под контролем плацебо показывает возможную роль аллопуринола как действенного средства против ишемии. В испытании участвовали 65 больных с ангиографически подтвержденным диагнозом ИБС, принимавшие плацебо или аллопуринол (600 мг ежесуточно) в течение шести недель. Прием аллопуринола в высоких дозах достоверно удлиняет время до начала депрессии ST, общее время физической нагрузки и время до начала приступа стенокардии у больных со стабильной стенокардией. Таким образом, активность эндогенной ксантиноксидазы вносит существенный вклад в развитие ишемии миокарда, вызываемую физическими нагрузками. Побочные воздействия при приеме аллопуринола – нарушение работы желудочно-кишечного тракта, реакции гиперчувствительности и кожная сыпь.

В последних клинических руководствах рекомендуется комплексное использование медикаментозной терапии для оптимизации лечения RAP в, порой максимально допустимых дозах. Это, однако же, не всегда возможно из-за множества разнообразных взаимодействий между лекарственными препаратами и их побочных влияний. Поэтому, в последнее время внимание кардиологов привлекают иные, альтернативные, нелекарственные подходы к лечению рефрактерной стенокардии.

Лечение рефрактерной стенокардии без применения лекарственных препаратов

Терапия методом усиления наружной контрпульсации (EECP)

Метод контрпульсации изучали почти полстолетия. Его оценивают как безопасный, очень благотворный, дешевый и - самое главное - неинвазивный метод лечения RAP, особенно при наличии нарушенной функции левого желудочка с симптомами сердечной недостаточности или без них [21]. Метод лечения при помощи EECP состоит в том, что под контролем электрокардиограммы проводят быстрое последовательное сжатие нижних конечностей во время диастолы, а затем одновременно проводят декомпрессию во время систолы. При таких процедурах возникает гемодинамическое воздействие, сходное с тем, которое достигается при использовании интрааортального насоса (intraaortic balloon pump, IABP). Однако, в отличие от IABP, при использовании EECP возрастает также и венозный отток, что считается особенно важным. Обычно полный курс лечения предусматривает 35 компрессий-декомпрессий в течение одного часа в день.

Польза, связанная с применением EECP-терапии, включает смягчение приступов стенокардии и снижение количества применяемых нитратов, возросшую выносливость к физическим нагрузкам, благоприятные физиологические и социальные воздействия, улучшение качества жизни, удлинение времени до начала депрессии ST-сегмента, вызванной физическими упражнениями. Лечение с применением EECP-терапии сопровождается уменьшением реперфузионных повреждений в процессе хирургической реканализации коронарных артерий.

Недавно полученные доказательства свидетельствуют, что EECP-терапия может влиять на целый ряд механизмов, включающих улучшение функции эндотелия, усиление коллатеризации, улучшение работы левого и правого желудочков, восстановление нормального потребления кислорода (VO2) тканями, обратное развитие атеросклероза и позитивное воздействие на периферические сосуды, которые напоминают тренирующее воздействие физических упражнений [22]. Многочисленные клинические исследования, проведенные за последних два десятилетия, показали, что EECP-терапия безопасна и приносит пользу больным с RAP, а частота клинических улучшений достигает в среднем 70-80%. Причем, позитивный эффект сохраняется вплоть до пяти лет [19]. Такое лечение не только безопасно для больных с имеющейся одновременно сердечной недостаточностью, оно повышает качество жизни и устойчивость к физическим нагрузкам, а также на длительное время улучшает работу левого желудочка [35, 36], тем самым смягчая симптомы сердечной недостаточности.

Побочные последствия лечения незначительны и включают боль в ногах или в груди, ссадины/кровоподтеки на коже, гематомы (кровоподтеки) у больных, использующих кумадин (coumadin) без контроля процессов коагуляции, парестезии. Метод имеет ограничение применения у больных с тяжелыми аритмиями. EECP – метод лечения, одобренный FDA. Согласно последнему Руководству ACC/AHA, EECP имеет показания класса IIb для лечения RAP. Однако, начиная с 2002 г. накопилось значительное количество клинических данных, которые поддерживают мнение ряда экспертов о том, что EECP-терапия может быть отнесена к уровню доказательств класса IIa. Это может послужить обоснованием для изменений в будущих Рекомендациях ACC/AHA.

Методы нейростимуляции

Транскутаннная электростимуляция нерва (transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) современный метод улучшающий самочувствие пациентов при тяжелой форме рефрактерной стенокардии, не поддающейся массивному медикаментозному лечению. В принципе, TENS включает использование электрического тока низкого напряжения через прокладки, помещаемые на кожу в болевом участке. Метод первично основан на теории контроля вхождения боли (Gate Control Theory of Pain). Стимуляция афферентных нервных волокон большого диаметра рефлекторно тормозит выделение медиаторов боли из волокон меньших диаметров в субстанцию желатиноза (substantia gelatinosa) спинного мозга [25]. Другая общепризнанная теория утверждает, что механизм действия низкочастотной TENS состоит в активации проводящих путей для эндогенных опиоидов. Интересно, что воздействие низкочастотного (не высокочастотного) TENS обратимо под воздействием налоксона (антагониста опиоидов) [37]. Возможны и другие механизмы влияния, такие как повышение концентрации эндорфина в крови и спинномозговой жидкости [5]. Исследование, проведенное Сандерсоном [33], показало достоверное ослабление симптомов и уменьшение потребности в нитроглицерине при лечении 14 больных с RAP. Доказано увеличение длительности физических усилий в среднем от 414 до 478 сек и достоверное уменьшение общего снижения сегмента ST на ЭКГ при максимальной физической нагрузке при 90% контроле ЧСС.

Маннхеймер с сотрудниками [23] изучали воздействие TENS на системную и коронарную гемодинамику с точки зрения оптимизации обмена веществ в миокарде при длительном приступе стенокардии, вызванной електрической стимуляцией сердца. Было показано, что при использовании TENS у больных с затянувшейся стенокардией, вызванной стимуляцией сердца, развивается значительная толерантность к ишемии. Это выражалось в снижении ЧСС с 142 ± 23 до 124 ± 20 ударов/мин, (p<0,001), улучшении обмена лактата (2,0 ± 36% по сравнению с –18 ± 43%; p<0,01), наблюдалась менее выраженная депрессия ST-сегмента на ЭКГ по сравнению с контролем (2,3 ± 1,1 мм и 2,9 ± 2,6 мм; p<0,05 соответственно) [23]. Обращает внимание большая практичность метода - TENS не требующий дополнительной активности от больного, неинвазивный и не предполагающий появления побочных воздействий.

Стимуляция спинного мозга (spinal cord stimulation, SCS) – еще один метод нейростимуляции. Считают, что SCS блокирует боль, раздражая дорзальные столбчатые структуры, ингибирующие передачу через болепроводящий спиноталамический тракт [33]. В клинических испытаниях изучали применение SCS для лечения RAP [13]. Систематизирующий обзор Тейлора [38], рассмотревшего результаты семи рандомизированных контролируемых испытаний с оценкой состояния 270 больных, показывает, что SCS – эффективный и безопасный подход к лечению RAP по сравнению с аорто-коронарным шунтированием и перкутанной лазерной реваскуляризацией (percutaneous transmyocardial laser revascularization, PTMLR). В частности SCS, по мнению ряда исследователей, относительно признаков и качества жизни имел подобные эффекты как аорто-коронарное шунтирование (CABG) в 6-месячном и 5-летнем наблюдениях. На протяжении 5 лет выживаемость в группе SCS составляла 75.5%, тогда как в группе АКШ - 68.6% (p=NS).

В проспективном Итальянском регистре существенное улучшение симптомов рефрактерной стенокардии под влиянием терапии SCS наблюдалось у 73% из 104 пациентов на протяжении 13 месяцев наблюдения, и было связано с последовательным сокращением частоты госпитализации вследствие обострения стенокардии. Ни о каких опасных для жизни осложнениях, связанных с терапией, не сообщалось. В то время как местные инфекционные осложнения или смещения катетера действительно происходили у небольшого количества пациентов.

Возможные преимущества метода включают легкость его применения и портативность аппаратуры. В связи с этим, больные могут проводить лечение дома или на работе. Основные неблагоприятные последствия SCS – риск эпидуральной гематомы и инфицирования, случающихся примерно у 1% больных. SCS может неблагоприятно сказываться на работе искусственного водителя ритма или имплантированного кардиовертера-дефибриллятора, из-за возможного влияния на частоту стимуляции и замедления работы водителей ритма. Однако этот риск небольшой и его можно дополнительно снизить, если принять меры предосторожности, например, запрограммировать оба устройства в биполярном режиме (in bipolar mode), установив частоту стимулятора на 20 Hz и программируя порог стимуляции при постоянном мониторинге сердца.

Методы лазерной реваскуляризации

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (transmyocardial laser revascularization, TMR/TMLR) появилась как новый инвазивный метод лечения RAP в течение последних двух десятилетий [34]. При этом подходе создают от 20 до 40 чресстеночных каналов в миокарде (transmural channels), используя углекислый лазер высокой энергии при кратком мануальном сжатии поверхности эпикарда, чтобы закрыть открытые точки (сайты) эпикарда. Сначала считали, что механизм действия в данном случае состоит в прямой перфузии миокарда кровью из левого желудочка через эти эпикардиальные каналы, так называемая повторяющаяся «ползучая» циркуляция крови (replicating reptilian circulation). Однако, ранее закрытие этих каналов и гистопатологические исследования, показывающие отсутствие истинной сообщаемости между эпикардиальными каналами и полостью эндокарда и свидетельствуют об ошибочности такого предположения. Теперь полагают, что воздействие лазера может стимулировать ангиогенез и разрушает ведущие к сердцу нервные волокна, приводя к тому, что больные перестают чувствовать боль в груди. Во многих рандомизированных проспективных контролируемых хирургических исследованиях оценивали безопасность и эффективность TМLR у лиц, страдающих RAP [3, 8]. На сегодняшний день действие TМLR у 80% больных оказалось краткосрочным, а данных, касающихся долгосрочных наблюдений для оценки эффективности метода при RAP очень мало. Хотя вначале двухсотых годов TМLR позиционировали как единственный метод лечения RAP, сегодня его применяют только в комплексе с шунтированием коронарной артерии (coronary bypass grafting). Важное ограничение TMLR - довольно высокий риск периоперативных осложнений, включая смерть (4-5%), инфаркт миокарда (10%) и инфекции легких (5-30%).

Перкутанная трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (percutaneous transmyocardial laser revascularization). В настоящее время TMR осуществляется чрескожно с применением эндокардиального катетера. Использование менее агрессивного метода – перкутанной трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации (PTMLR) наиболее полно отражено в исследовании PACIFIC (Potential Angina Class Improvement From Intramyocardial Channels). Эстерле с коллегами [30] сравнивали PTMLR в дополнение к лекарственному лечению больных RAP с медикаментозным лечением у 221 больных стенокардией напряжения III и IV функционального класса. Через 12 месяцев, судя по количеству очков и определению качества жизни, наблюдали значительное улучшение состояния больных в группе PTMLR. Однако, что касается общей смертности, то достоверных различий между больными в обеих группах не было. Подобное же исследование провели Уитлоу с коллегами [40], сравнивая применение PTMLR в сочетании с лекарственным лечением с применением одного только лекарственного лечения у 330 больных стенокардией II- IV функциональных классов рефрактерной к обычному антиангинальному лечению. Через 12 месяцев состояние больных леченных PTMLR, судя по клинике переносимости физических нагрузок и данным по определению качества жизни, достоверно улучшилось. Но и в этом случае между обеими группами не было различий по выживаемости в течение одного года. Результаты испытаний по проекту DIRECT (DMR In Rеgeneration of Endomyocardial Channels Trials), проведенные Леоном [20], сильно охладили первоначальный энтузиазм по поводу лазерной реваскуляризации миокарда. Данное рандомизированное проспективное испытание под контролем плацебо включало 298 больных в трех группах, одна из которых служила плацебо PTMLR, другая облучению низкими дозами PTMLR (создано по 10-15 каналов), а третья – высокими дозами PTMLR (создано по 20-25 каналов). Полученные результаты во всех трех группах были весьма сходны, и бросался в глаза значительный «эффект плацебо» [20]. Хотя метод PTMLR и был популярен в 1990-е гг., энтузиазм по поводу его с недавних пор заметно упал из-за этого большого эффекта плацебо.

Реваскуляризация миокарда при помощи экстракорпоральной ударной волны (extracorporeal shockwave myocardial revascularization, ESMR) – является более поздним методом, находящимся пока в состоянии клинических испытаний. При этом методе для ишемированной ткани миокарда используют ударные волны (shockwaves, SW) низкой интенсивности (в 10 раз слабее тех, которые применяются для дробления камней). Ударные волны, создаваемые специальным генератором, фокусируются при помощи ударноволнового устройства. Обработка проводится под управлением стандартного эхокардиографического аппарата. Чтобы избежать аритмии, ударные волны действуют синхронно с R-волной ЭКГ больного. Вначале для распознавания участка ишемии, больной проходит специальное стрессовое тестирование SPECT. Затем, тот же участок локализуют при помощи ультразвукового устройства и направляют ударные волны на место поражения. Для хорошего результата требуется несколько сеансов.

Известно, что SW-терапия вызывает локализованный стресс на клеточных мембранах и приводит к неферментативному синтезу окиси азота из L-аргинина и перекиси водорода [10]. На свиньях показано, что SW-терапия регуляторно усиливает сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и его рецептор - Fly-1 в эндотелиальных клетках in vitro, а также VEGF в ишемическом миокарде in vivo [27]. Этот механизм является ключевым для того, чтобы происходило образование и развитие сосудов – ангиогенез. Фукумото с коллегами [17] показали использование SW-терапии в небольшом исследовании на девяти больных с RAP. Лечение смягчало проявление болезни, улучшало функциональное состояние сердца, стабилизировало ишемию, что приводило к уменьшению ежедневного количества нитроглицерина. По данным сцинтиграфии радиоактивным таллием и дипиридамолового стресс-теста, лечение значительно улучшает локальную перфузию миокарда. Известно, что SW-терапия снижает частоту и тяжесть проявлений стенокардии, улучшая переносимость физических нагрузок и качество жизни [17]. При необходимости SW-терапию для лечения больных можно проводить повторно. Уватоку с сотрудниками [39] показали в опытах на животных, что улучшение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда при использование SW-терапии проходит быстро и без побочных эффектов. Сейчас этот метод находится в состоянии клинической апробации. Запланировано несколько исследований, для более детального понимания влияния SW-терапии на рефрактерность стенокардии при разной степени выраженности коронаросклероза.

Ангиогенная терапия

Ангиогенная терапия (Angiogenic therapy) проводится посредством внутрикоронарного или внутримиокардиального введения факторов роста или другого генетического материала разработана в последние 10 лет. Ее эффективность была оценена в нескольких клинических исследованиях. Были получены неутешительные результаты - отсутствие выраженных эффектов на признаки миокардиальной ишемии. Кроме того, нерешенная в странах Европы и США проблема - риск экстракардиальных осложнений после использования ангиогенных факторов или генетического материала.

Рефрактерная стенокардия стала все более и более стимулирующей научной проблемой в клинической практике. Несколько схем медикаментозного лечения были испробованы, но результаты, появляющиеся из клинических исследований, предполагают, что стимуляция спинного мозга и усиленная внешняя контрпульсация оказывают самый благоприятный эффект с достаточно хорошим соотношением польза/стоимость.

ВЫВОДЫ

Так как смертность из-за ИБС снижается, а население стареет, то количество больных с диагнозом рефрактерная стенокардия будет все возрастать и возрастать. Эта проблема уже привлекла внимание эпидемиологов и вызвала интерес ученых и исследователей, изучающих новые методы лечения. В свете нынешних доказательств ранолазин и немедикаментозные методы терапии и, в частности, лечение путем усиления внешней контрпульсации, неожиданно появились как более широко приемлемые возможности лечения этих больных.

Активное изучение и широкое применение их в комплексном лечении облегчит состояние больных рефрактерной стенокардией и улучшит качество их жизни.

Resume

Kirkutis A.A.
Klaipedas University, Klaipeda, Lithuania

Refractory angina pectoris: modern methods of treatment

In the review modern definition of refractory angina is made and possibilities of therapeutic treatment which differ from habitual medical approaches are discussed. The newest approaches in treatment of such patients are considered. The special attention is given to non-drug regimes of treatment of refractory angina. In issue it is shown that the strengthened external counterpulsation not only regresses disease symptoms, but also improves for long term function of left ventricle at these patients. In randomized trials neurostimulation has been shown to be effective to reducing angina symptoms. Transmyocardial laser revascularization has emerged as an invasive treatment. Extracorporal shockwave myocardial revascularization, gene therapy and percutaneous in situ coronary venous arterialization are still under investigation.

Key words: refractory angina, medical therapy and non-drug methods of treatment

ЛИТЕРАТУРА

1. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline) J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):1920-1959.

2. Калякин И.Е., Митькин А.Ф. Эффекты аллопуринола на метаболизм мочевой кислоты и пероксидацию липидов у больных с ИБС, стабильной стенокардией //Кардиология .-1993; 33: 15–17.

3. Allen KB, Dowling RD, Fudge TL et al. Comparison of transmyocardial revascularization with medical therapy in patients with refractory angina. N Engl J Med, 1999; 341: 1029–1036.

4. Arora RR, Chou TM, Jain D et al. The multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): Effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes// J Am Coll Cardiol, 1999; 33: 1833–1840.

5. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK et al. COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease.// N Engl J Med, 2007; 356: 1503–1516.

6. Borer JS, Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor.// Am J Ther, 2008; 15: 461–473.

7. Bonetti PO, Barsness GW, Keelan PC et al. Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery disease.// J Am Coll Cardiol, 2003;41: 1761–1768.

8. Burkhoff D, Schmidt S, Schulman SP et al. Transmyocardial laser revascularisation compared with continued medical therapy for treatment of refractory angina pectoris: A prospective randomised trial. ATLANTIC Investigators. Angina Treatments-Lasers and Normal Therapies in Comparison.// Lancet, 1999; 354: 885–890.

9. Clanachan AS. Ranolazine decreases diastolic calcium accumulation caused by ATX-II or ischemia in rat hearts.// J Mol Cell Cardiol, 2006; 41: 1031–1038.

10. Gotte G, Amelio E, Russo S, Marlinghaus E, Musci G, Suzuki H. Short-time non-enzymatic nitric oxide synthesis from L-arginine and hydrogen peroxide induced by shock waves treatment. //FEBS Lett, 2002; 520: 153–155.

11. Guan W, Osanai T, Kamada T et al. Effect of allopurinol pretreatment on free radical generation after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction.// J Cardiovasc Pharmacol, 2003; 41: 699–705.

12. Di Somma S, Liguori V, Petitto M et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris.//Cardiovasc Drugs Ther, 1993; 7: 119–123.

13. Di Pede F, Lanza GA, Zuin G et al.; Investigators of the Prospective Italian Registry of SCS for Angina Pectoris. Immediate and long-term clinical outcome after spinal cord stimulation for refractory stable angina pectoris. //Am J Cardiol, 2003; 91:951–955.

14. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet, 2002; 359: 1269–1275.

15. Johnson WD, Kayser KL, Brenowitz JB, Saedi SF. A randomized controlled trial of allopurinol in coronary bypass surgery.// Am Heart J, 1991; 121: 20–24.

16. Ferrari R, Ford I, Fox K, Steg PG, Tendera M; Beautiful Study Group. The BEAUTIFUL study: Randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: Baseline characteristics of the study population.// Cardiology, 2008; 110: 271–282.

17. Fitzgerald CP, Lawson WE, Hui JC, Kennard ED; IEPR Investigators. Enhanced external counterpulsation as initial revascularization treatment for angina refractory to medical therapy. //Cardiology, 2003; 100: 129–135.

18. Fraser H. Fukumoto Y, Ito A, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. //Coron Artery Dis, 2006; 17: 63–70.

19. Lawson WE, Hui JC, Kennard ED, Kelsey SF, Michaels AD, Soran O. International Enhanced External Counterpulsation Patient Registry Investigators. Two-year outcomes in patients with mild refractory angina treated with enhanced external counter-pulsation. // Clin Cardiol, 2006; 29: 69–73.

20. Leon M. DIRECT trial: Late breaking trials. Presented at: Transcatheter Therapeutics, October 20, 2000, Washington, DC, 2000.

21. Manchanda A, Soran O. Enhanced external counterpulsation and future directions: Step beyond medical management for patients with angina and heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007; 50: 1523––1531.

22. Manchanda A., Aggarwal A., Aggarwal N., Soran O. Management of refractory angina pectoris//Cardiology Journal, 2011; 18 : 343-351.

23. Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE et al. Electrical stimulation versus сoronary artery bypass surgery in severe angina pectoris: The ESBY study. Circulation, 1998; 97: 1157–1163.

24. Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs, 2000; 60: 955–974.

25. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: A new theory.//Science, 1965; 150: 971–979.

26. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al.MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial.// JAMA, 2007; 297: 1775–1783.

27. Nishida T, Shimokawa H, Oi K et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. // Circulation, 2004; 110: 3055–3061.

28. Nishizawa J, Nakai A, Matsuda K, Komeda M, Ban T, Nagata K. Reactive oxygen species play an important role in the activation of heat shock factor 1 in ischemic-reperfused heart. //Circulation, 1999; 99: 934–941.

29. Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose аllopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: A randomised, placebo controlled crossover trial.// Lancet, 2010; 375: 2161–2167.

30. Oesterle SN, Sanborn TA, Ali N et al. Percutaneous transmyocardial laser revascularisation for severe angina: The PACIFIC randomised trial. Potential Class Improvement From Intramyocardial Channels.// Lancet, 2000; 356: 1705–1710.

31. Perez NG, Gao WD, Marban E. Novel myofilament Ca2+-sensitizing property of xanthine oxidase inhibitors // Circ Res, 1998; 83: 423–430.

32. Raftery EB, Lahiri A, Hughes LO, Rose EL. A double-blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina. Eur Heart J, 1993; 14 (suppl. B): 35–39.

33. Sanderson JE. Electrical neurostimulators for pain relief in angina. // Br Heart J, 1990; 63: 141–143.

34. Schofield PM, Sharples LD, Caine N et al. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: A randomised controlled trial. //Lancet, 1999; 353: 519–524.

35. Soran O. Treatment options for refractory angina pectoris: Enhanced external counterpulsation therapy. //Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2009; 11: 54–60.

36. Soran O, Kennard ED, Kfoury AG, Kelsey SF; IEPR Investigators. Two-year clinical outcomes after enhanced external counterpulsation (EECP) therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction (report from the International EECP Patient Registry). //Am J Cardiol, 2006; 97: 17–20.

37. Sjolund BH, Eriksson MB. The influence of naloxone on analgesia produced by peripheral conditioning stimulation.// Brain Res, 1979; 173: 295–301.

38. Taylor RS, De Vries J, Buchser E, Dejongste MJ. Spinal cord stimulation in the treatment of refractory angina: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. //Cardiovasc Disord, 2009; 9:10 - 13.

39. Uwatoku T, Ito K, Abe K et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs.// Coron Artery Dis, 2007; 18: 397–404.

40. Whitlow PL, DeMaio SJ, Perin EC et al. One-year results of percutaneous myocardial revascularization for refractory angina pectoris. //Am J Cardiol, 2003; 91: 1342–1346.

41. Zhu WL, Shan YD, Guo JX et al. Double-blind, multicenter, active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. //Circ J, 2007; 71: 826–833.